Les cytokines (début)

Les molécules de l’immunité/les molécules solubles/les cytokines.
Les cytokines sont des messagers proches des anticorps. Les cellules communiquent, interagissent via les cytokines.

Définition :
Les cytokines sont des molécules transmettant un message d’une cellule à une autre. Il en existe plusieurs types :
• Les chémokines : molécules qui ont un effet chimiotactique.
• Les facteurs de croissance : molécules à l’origine de la croissance tissulaire via la multiplication et la différenciation des cellules.
• Les lymphokines : synthétisées par les lymphocytes B.
• Les monokines : synthétisées par les monocytes.
Lymphokines et monokines peuvent avoir un effet chimiotactique, peuvent être des facteurs de croissance. Elles peuvent tout faire, ont des rôles différents. Certaines molécules possédaient plusieurs noms. Désormais, on utilise les propriétés biologiques et la protéine responsable de ces propriétés pour nommer ces molécules. On synthétise la protéine conférant les propriétés particulières, et on trouve le gène codant pour cette protéine. On parle alors d’interleukines, lorsque gène, protéine et propriétés sont connus. On compte actuellement 20/21 interleukines.
Quelques termes ont été gardés tout de même :
- CSF : facteurs de croissance à l’origine de colonies de cellule.
- TNF : tumor necrosis factor
- TGF : tumor growth factor
- IFN : interférons.
Ces 4 catégories de molécules sont des interleukines (on connaît gène, protéine et propriétés).

I. Propriétés générales

A. Mode d’action

Un stimulus inducteur agit sur une cellule. Par un mécanisme de transduction, elle va activer un gène codant pour une cytokine (qui sera éliminée par la suite dans la plupart des cas). La cytokine sera libérée et ira se fixer à un récepteur, spécifique la plupart du temps, ce qui active la cellule qui porte le récepteur.
Attention :
• une cytokine n’est pas une hormone, les différences sont exposées dans le tableau, figure 8. Une cytokine peut par exemple être synthétisée par plusieurs types cellulaires.
• Un récepteur spécifique peut être présent sur plusieurs types cellulaires.

1) Distance d’action

Avant d’aller plus loin, précisons que les cytokines peuvent avoir une action autocrine, elles agissent alors sur la cellule qui les a produites, paracrine, elles agissent sur une cellule très voisine, ou endocrine, elles agissent à distance en utilisant le système vasculaire.

2) Récepteurs

Il existe des familles de récepteurs et des parentés entre cytokines et récepteurs.
Le fonctionnement le plus simple est celui du type IFN. Les récepteurs se polymérisent, ce qui déclenche leur activation.
Le fonctionnement des interleukines 2 est subtil : l’IL-2 a une forte affinité pour les récepteurs possédant les 3 chaînes α, β et γ qui se polymérisent pour former le récepteur actif. Elle a une faible affinité pour les récepteurs ne possédant qu’une chaîne. La réponse sera donc faible également.
L’affinité varie donc selon l’état du récepteur. Ainsi, la réponse immunitaire sera d’une importance variable. Ceci constitue un moyen de contrôler la réponse immunitaire.

3) Transduction

On observe une cascade de phosphorylations/déphosphorylations :
• Tyrosine kinase de la famille JAK (Janus kinase) qui possède deux sites de phosphorylation (Janus=deux visages).
• Phosphorylation de STAT
• Dimérisation de STAT
• Action sur génôme

Rq : il existe des systèmes de régulation (cytokines antagonistes d’autres cytokines) qui permettent l’arrêt de la réponse.

B. Effets

On a un lymphocyte T helper activé. Une cellule peut synthétiser en même temps plusieurs interleukines. Il existe plusieurs effets.
• Redondance : le LT helper synthétise des IL-2, 4 et 5. Chacune prise séparément peut activer des lymphocytes B, qui se prolifèrent. Ces 3 interleukines correspondent à un même code, message.
• Synergie : Les interleukines 4 et 5 associées provoquent l’activation des lymphocytes B et induisent la commutation de classe vers la synthèse d’immuglobuline E. (D’où certains problèmes pour les personnes allergiques.)
• Antagonisme : L’IFN γ empêche la synthèse d’IgE induite par la combinaison IL-4/5. Il est utilisé pour les hyposensibilisations.
Ces effets induisent une cascade de réactions : LTh activé => IFN γ => macrophage => IL-2 => LTh activé => IFN γ, TNF, IL-12…

On observe des phénomènes de pléiotropie : on a une gamme d’effets étendue obtenue pour une seule molécule. Par exemple les LTh activés synthétisent de l’IL-4, qui va activer différents types de cellules possédant un récepteur à l’IL-4 : les LB, les thymocytes et les mastocytes. L’IL-4 provoque sur ces cellules respectivement l’activation/prolifération/différenciation, la prolifération, et la phagocytose.
L’IL-6 possède également énormément de rôles. Elle est capable de faire pousser les tumeurs, qui ont parfois des récepteurs pour les cytokines.

II. Principales cytokines

Les rôles des cytokines de recoupent. Chacune possède un rôle principal, mais pas unique.
A. Les facteurs de croissance

1) Les hématopoïétines

Elles provoquent la prolifération et la différenciation de cellules, donnant naissance aux globules rouges, plaquettes, globules blancs etc… .

2) Les « growth factor »
On trouve des cellules souches et on les fait se transformer en ce que l’on veut grâce à ces growth factor. Ils induisent la différenciation cellulaire. Le travail actuel sur ces molécules est énorme. NGF et FGF sont des growth factor.
Attention : le TGF inhibe la croissance. Tumor (ou transforming) growth factor, sachant qu’en immuno, une cellule transformée est une cellule cancéreuse.

B. Les cytokines de l’inflammation

• Cytokines pro-inflammatoires : IL-1, 6, 12. TNF α, INF α et β
• Cytokines anti-inflammatoires

Lorsqu’on intègre un LPS (paroi bactérienne), du TNF est synthétisé dans l’heure qui suit. Le TNF et l’IL-1 sont à l’origine d’une importante réponse immunitaire, elles provoquent l’installation de thrombus=CIVD. Il faut donc administrer des anticorps anti-TNF. Elles sont également à l’origine de la fièvre, qui est un mécanisme de défense.
L’IL-1 est aussi appelée pyrogène endogène. Elle est au démarrage de la fièvre.
Il faut limiter la synthèse de TNF, car si la concentration est trop grande, il peut provoquer des infarctus, la diminution de la perfusion au niveau cardiaque et le manque d’oxygénation des tissus.
Les IFN détiennent plusieurs rôles :
- Activité anti-virale
- Activité anti-proliférative
- Modulation des antigènes CMH I et II
- Stimulation de la cytotoxité des macrophages
Les cytokines se neutralisent entre elles, ce qui est à la base des mécanismes de régulation.

C. Les cytokines de l’immunité

Elles se régulent elles-mêmes. IFN γ, IL-4 et IL-2 en font partie.
L’IL-2 possède diverses propriétés présentées figure 29 et différents rôle présentés figure 30.

Je vais demander à la prof de recommencer au grand C, car elle est passée très vite sur les dernières figures.